THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ ĐƯA LÊN MẠNG

Tên đề tài luận án: Tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn in vitro và in silico của các dẫn chất mang nhóm morpholin

Chuyên ngành: Hoá Dược ....................................... Mã số: 62720403

Họ và tên nghiên cứu sinh: Huỳnh Nguyễn Hoài Phương

Họ và tên người hướng dẫn: PGS.TS. Trương Phương và GS.TS. Thái Khắc Minh

Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN

- Đặt vấn đề: Morpholin là một trong những dị vòng quan trọng với nhiều đặc tính có lợi cho việc tạo nên hoạt tính sinh học của các phân tử mang nó như tăng ái lực liên kết, tăng tính hiệu lực, tăng sự chọn lọc... Với tình hình kháng thuốc ngày càng gia tăng, việc tìm kiếm các loại thuốc mới, có hoạt tính sinh học đa dạng đặc biệt là hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm là cần thiết và có ý nghĩa. Vì vậy, luận án được tiến hành với mục đích tổng hợp các hợp chất mới mang nhóm morpholin đồng thời sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm in vitro và in silico của các hợp chất này.

- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:

Đối tượng: 59 dẫn chất mang nhóm morpholin thuộc 4 nhóm khác nhau; hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm in vitro trên 5 chủng vi khuẩn và 2 chủng vi nấm; hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm in silico.

Phương pháp nghiên cứu: Các dẫn chất được tổng hợp hoá học bằng nhiều phản ứng hoá học khác nhau. Tất cả các dẫn chất tổng hợp được xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ IR, MS, NMR. Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm in vitro được thực hiện bằng phương pháp pha loãng trên thạch. Hoạt tính in silico được thực hiện bằng cách xây dựng mô hình docking phân tử trên các đích tác động thường gặp, đánh giá mô hình và dock các dẫn chất tổng hợp vào mô hình và đánh giá kết quả.

- Kết quả:

Về tổng hợp hoá học: đã tổng hợp được 59 dẫn chất mang nhóm morpholin gồm 4 nhóm dẫn chất khác nhau, 57/59 dẫn chất là dẫn chất mới, trong đó có 18 dẫn chất morpholino acetamid, 2 dẫn chất base Mannich chứa morpholin, 20 dẫn chất imidazol-4,5-dicarboxamid, 17 dẫn chất morpholinoalkoxychalcon với dây nối trên vòng A và vòng B là hoàn toàn mới. Xây dựng được một quy trình tổng hợp morpholinoalkoxychalcon với dây nối trên vòng B mới.

Về sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm in vitro và in silico: đã sàng lọc được một số hợp chất morpholinoalkoxychalcon có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trung bình; xây dựng được 10 mô hình docking phân tử trên các đích tác động thường gặp nhất của vi khuẩn (5) và vi nấm (5), đánh giá mô hình và sử dụng các mô hình cho nghiên cứu in silico.

- Kết luận: Luận án đã tổng hợp được 59 dẫn chất chứa morpholin trong đó có 57 dẫn chất mới, góp phần bổ sung vào ngân hàng dẫn chất tổng hợp. 3 chất morpholinoalkoxychalcon cho hoạt tính kháng khuẩn trung bình và 8 chất morpholinoalkoxychalcon cho hoạt tính kháng nấm trung bình trên các vi khuẩn, vi nấm thử nghiệm. Kết quả in silico cho thấy 9/10 mô hình có sự tái lặp tốt cấu trúc thử nghiệm, có giá trị trong nghiên cứu. Tất cả các chất tổng hợp đều được dock thành công vào 10 mô hình. Kết quả phân tích cho thấy trên vi khuẩn, đích tác động topoisomerase IV và trên vi nấm đích tác động exo-beta-(1,3)-glucanase là phù hợp nhất với các kết quả thực nghiệm hiện tại.

Từ khóa: morpholinoacetamid, base Mannich chứa morpholin, imidazol-4,5-dicarboxamid, morpholinoalkoxychalcon, kháng khuẩn, kháng nấm

ONLINE Ph.D. DISSERTATION INFORMATION

The Ph.D. Dissertation title: Synthesis and evaluate the antifungal and antibacterial activitives in vitro and in silico of the derivatives containing morpholine

Specialty: Pharmaceutical Chemistry                                         Code: 62720403

Ph.D. candidate: Huynh Nguyen Hoai Phuong

Supervisor 1: Associate Professor Truong Phuong

Supervisor 2: Professor Thai Khac Minh

Academic institute: University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City 

SUMMARY OF NEW FINDINGS

Background: Morpholine is one of the important heterocycles with beneficial properties for the biological activity of molecules bearing them, such as increased binding affinity, potentiation, selectivity,... With the increasing problem of drug resistance, finding new drugs with diverse biological activities, especially antibacterial and antifungal activities, is necessary and meaningful. Therefore, this thesis has been conducted with the aim of synthesizing new compounds bearing morpholine and simultaneously screening the antibacterial and antifungal activities in vitro and in silico of these compounds.

Objectives and Methods:

Objectives: 59 morpholine-containing compounds; antibacterial and antifungal activities in vitro on 5 bacterial strains and 2 fungal strains; antibacterial and antifungal activities in silico.

Methods: The compounds were synthesized chemically by various chemical reactions. All synthesized compounds were determined by IR, MS, NMR spectroscopy. Antibacterial and antifungal activities in vitro were performed by dilution method on agar. Antibacterial and antifungal activities in silico were performed by building molecular docking models on commonly targeted sites, evaluating models, docking synthesized compounds into the model, and evaluating the results.

Results:

Chemical synthesis: 59 morpholine-containing compounds were synthesized, including 4 different groups of compounds, 57/59 of which were new, including 18 morpholinoacetamides, 2 Mannich base compounds containing morpholine, 20 imidazol-4,5-dicarboxamides, 17 morpholinoalkoxychalcones with a linker on rings A and B are completely new. A new synthetic process of morpholinoalkoxychalcone with a linker on ring B was built.

Screening for antibacterial and antifungal activities: Some morpholinoalkoxychalcone compounds with moderate antibacterial and antifungal activities were screened; 10 molecular docking models were built on the most commonly targeted bacterial (5) and fungal (5) sites, evaluating models and using them for in silico studies.

Conclusion: The thesis has synthesized 59 morpholine-containing compounds, of which 57 are new compounds, contributing to the addition to the library of synthesized compounds. 3 morpholinoalkoxychalcones exhibited moderate antibacterial activity and 8 morpholinoalkoxychalcones exhibited moderate antifungal activity on tested bacteria and fungi. In silico results showed that 9/10 models had good structural similarity with experimental structures, which is valuable in research. All synthesized compounds were successfully docked into the 10 models. Analysis results showed that on bacteria, the topoisomerase IV targeted site and on fungi, the exo-beta-(1,3)-glucanase targeted site are most suitable with current experimental results.

Keywords: morpholinoacetamides, Mannich base compounds containing morpholine, imidazol-4,5-dicarboxamides, morpholinoalkoxychalcones, antibacterial, antifungal.

LUẬN ÁN

TÓM TẮT LUẬN ÁN