THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ ĐƯA LÊN MẠNG

Tên đề tài luận án: Nghiên cứu hệ thống nổi trong dạ dày và phóng thích kéo dài với Clarithromycin

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm – Bào Chế thuốc        Mã số: 62720402

Họ và tên nghiên cứu sinh: Cao Thị Thanh Thảo

Họ và tên người hướng dẫn: PGS.TS. Hoàng Minh Châu và PGS.TS. Nguyễn Ngọc Khôi

Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN

- Đặt vấn đề: Clarithromycin (CLA) phù hợp cho thiết kế công thức dạng bào chế nổi trong dạ dày nhằm kéo dài thời gian lưu giữ và kiểm soát sự phóng thích của thuốc. Viên nén CLA 500 mg được tạo bằng phương pháp xát hạt ướt, công thức được tối ưu hóa tỷ lệ các thành phần, động học phóng thích của thuốc in vitro tuân theo mô hình Hixson-Crowell và Higuchi. Thời gian nổi in vivo được chụp bằng kỹ thuật    X-quang trên Chó cỏ, đánh giá nồng độ thuốc trong huyết tương và diện tích dưới đường cong AUC_0-24 của thuốc nổi và phóng thích tức thời. Do đó, luận án viên nén bao phim CLA 500 mg có cơ chế nổi sẽ kiểm soát được khả năng giải phóng và kéo dài thời gian lưu giữ thuốc. Đây là một cách hiệu quả trong thực hành lâm sàng nhằm giảm tần suất dùng thuốc và tăng sự tuân thủ của bệnh nhân với việc giải phóng thuốc liên tục trong 12 giờ, có thể nâng cao hiệu quả điều trị và đặc biệt với CLA 500 mg hiệu quả hơn trong phác đồ điều trị H.pylori.

- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mục đích của nghiên cứu để phát triển hệ thống phân phối thuốc nổi trong dạ dày dựa vào kỹ thuật tạo viên nổi. Nguyên liệu bao gồm NaHCO₃, HPMC K100M, HPMC K15M, Avicel pH 101, talc, magnesi stearat, povidone K30, tất cả nguyên liệu đạt tiêu chuẩn. Viên nén CLA 500 mg được tối ưu hóa công thức và quy trình điều chế đạt tiêu chuẩn cơ sở. CLA định lượng bằng phương pháp HPLC và LCMS/IT-TOF trong huyết tương và xây dựng phương pháp đánh giá in vitro, in vivo trên Chó cỏ.

- Kết quả: Đã xây dựng và tối ưu hóa công thức viên nén bao phim CLA 500 mg nổi trong dạ dày đạt TCCS với thời gian nổi in vitro không ít hơn 4 giờ và kiểm soát sự phóng thích thuốc ở 4 thời điểm 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ và 12 giờ lần lượt là ≤ 25%; 20% – 40%; 45%-75% và ≥ 80%, hàm lượng CLA được định lượng bằng phương pháp HPLC phù hợp. Đã xây dựng mô hình thử nghiệm thời gian nổi in vitro và in vivo trên Chó cỏ và ghi nhận hình ảnh viên tồn lưu trong dạ dày bằng kỹ thuật X-quang. Bên cạnh đó, đã đánh giá nồng độ CLA trong huyết tương giữa viên CLA 500 mg nổi trong dạ dày và viên PTTT. Kết quả AUC_0-24 , Cmax đối với nhóm thử viên nén CLA 500mg nổi trong dạ dày lần lượt là 19.562,27; 1.964,00 ±104,25 (±5,3%) và nhóm chứng Klacid Forte 500 mg là 12.434,2; 1.982,63 ± 266,48 (±13,44%). Tỉ lệ AUC _0-24 giữa 2 nhóm là 157,33%.

- Kết luận: Một công thức đầy hứa hẹn của hệ thống phân phối thuốc nổi sủi bọt được phát triển bằng cách phối hợp hỗn hợp sử dụng chất tạo gel như 12,9% HPMC K100M và 7,3% HPMC K15M kiểm soát khả năng phóng thích thuốc và 8,7% NaHCO₃ là chất tạo CO₂ để có tiềm thời nổi dưới 2 phút và tổng thời gian nổi in vitro là 9,0 ± 0,3 giờ và in vivo 3,9 giờ ± 0,5 giờ. AUC_0-24 lần lượt là 19.562,27 và 12.434, của viên nổi trong dạ dày và PTTT, bên cạnh đó, viên nổi trong dạ dày giúp duy trì nồng độ hoạt chất cao hơn 40% so với C_max cho đến 18 giờ sau khi uống.

Từ khóa: Thuốc nổi trong dạ dày, CLA, Chó cỏ, in vitro, in vivo

ONLINE Ph.D. DISSERTATION INFORMATION

The Ph.D. Dissertation title: Study on a Floating Drug System in the Stomach and Prolonged Release with Clarithromycin

Specialty: Industrial Pharmacy and Pharmaceutics                      Code: 62720402

Ph.D. candidate: Cao Thi Thanh Thao

Supervisor 1: Associate Professor. Hoang Minh Chau

Supervisor 2: Associate Professor. Nguyen Ngoc Khoi

Academic institute: University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City 

SUMMARY OF NEW FINDINGS

Background: Clarithromycin (CLA) is suitable for formulating floating tablets in the stomach to prolong the retention time and control the release of the drug. CLA 500 mg tablets were prepared using the wet granulation method, and the formula was optimized with appropriate component ratios, the in vitro drug release kinetics followed a model Hixson-Crowell and Higuchi. In vivo floating time was captured using X-ray imaging in Vietnamese native dogs, and the concentration CLA in plasma and AUC_0-24 were evaluated between floating tablets and immediate-release tablets. Therefore, it can be concluded that the CLA 500 mg film-coated floating tablet with a floating mechanism an control drug release and prolong drug retention time. This is an effective approach in clinical practice to reduce drug dosing frequency and improve patient compliance by continuously releasing the drug over 12 hours, enhancing the treatment efficacy, particularly for H.pylori treatment protocols using CLA 500 mg.

Objectives and Methods: The purpose of this study is to develop a floating drug delivery system in the stomach based on the technique of floating tablets to prolong the retention time and control the release of the drug. Ingredients consist of NaHCO₃, HPMC K100M, HPMC K15M, Avicel pH 101, talc, magnesium stearate, povidone K30. The formula and manufacturing process of CLA 500 mg floating tablets were optimized to meet the standard requirements. CLA was quantified using HPLC and LCMS/IT-TOF methods in plasma. In vitro and in vivo floating time evaluation methods were developed using X-ray imaging in Vietnamese native dogs.

Results: The formula for CLA 500 mg film-coated floating tablets was developed and optimized to meet standard requirements, with an in vitro floating time of at least 4 hours and controlled drug release at 2 hours, 4 hours, 8 hours, and 12 hours at ≤ 25%, 20%-40%, 45%-75%, and ≥ 80%, respectively. CLA content was quantified using an appropriate HPLC method. And An in vitro and in vivo floating time evaluation model was established in Vietnamese native dogs, and X-ray imaging was used to visualize the tablets retained in the stomach. Besides, CLA concentration in serum was evaluated between CLA 500 mg floating tablets and immediate-release tablets. The results showed that the AUC_0-24, C_max values for the test group of CLA 500 mg floating tablets were 19,562.27 and 1,964.00 ± 104.25 (±5.3%), respectively, while for the control group (Klacid Forte 500 mg), the values were 12,434.20 and 1,982.63 ± 266.48 (±13.44%). The AUC_0-24 ratio between the two groups was 157.33%

Conclusion: A promising formula of floating drug delivery system was developed by combining gel-forming agents such as 12.9% HPMC K100M and 7.3% HPMC K15M to control the drug release, and 8.7% NaHCO₃ to achieve floating time within 2 minutes. The total in vitro floating time was 9.0 ± 0.3 hours, and in vivo floating time was 3.9 ± 0.5 hours. The AUC_0-24 were 19,562.27 and 12,434.2 for the floating tablet and immediate-release tablet, respectively, and the floating tablet-maintained drug concentration over 40% higher than that of C_max for up to 18 hours.

Keywords: Floating tablets system, CLA, Vietnamese native dogs, in vitro, in vivo.

LUẬN ÁN

TÓM TẮT LUẬN ÁN