THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ ĐƯA LÊN MẠNG

Tên đề tài luận án: Nghiên cứu tìm kiếm các hợp chất có khả năng ức chế bơm ngược ở vi khuẩn

Chuyên ngành: Hóa dược               Mã số: 9720203

Họ và tên nghiên cứu sinh: Phan Thiện Vy

Họ và tên người hướng dẫn: GS. TS. Thái Khắc Minh và TS. Vũ Thanh Thảo

Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN

- Đặt vấn đề: Tình trạng vi khuẩn đề kháng kháng sinh đang ngày càng nghiêm trọng, trong khi nỗ lực phát triển kháng sinh mới ngày càng khó khăn. Để khắc phục tình trạng thiếu kháng sinh, một hướng tiếp cận khác đang được quan tâm là tìm kiếm các chất hỗ trợ, làm tăng hiệu quả hoặc phục hồi hoạt tính của kháng sinh đang có. Bơm ngược là một trong những nguyên nhân hàng đầu của hiện tượng đa đề kháng. Do đó thuốc ức chế bơm ngược có khả năng cải thiện tác dụng và hiệu quả của kháng sinh trên chủng vi khuẩn kháng thuốc. Mục tiêu của đề tài là tìm kiếm các chất ức chế bơm ngược (EPI) nhằm khôi phục tác dụng của kháng sinh đã bị đề kháng bởi bơm ngược trên một số vi khuẩn thuộc nhóm ưu tiên như E. coli, P. aeruginosa, và S. aureus.

- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Xây dựng mô hình in silico dựa trên phối tử là chất ức chế bơm ngược đã biết và dựa trên cấu trúc bơm NorA ở S. aureus, MexAB-OprM ở P. aeruginosa, AcrAB-TolC ở E. coli. Sàng lọc ngân hàng dữ liệu (ZINC, DrugBank, TCM và nội bộ) để tìm kiếm EPI. Mô phỏng động lực học phân tử để làm rõ cơ chế hoạt động của EPI. Dự đoán ADMET của EPI tiềm năng. Khảo sát hoạt tính ức chế bơm ngược AcrAB-TolC in vitro.

- Kết quả:

1. Xây dựng 3 tập mô hình sàng lọc in silico chất ức chế NorA, MexAB-OprM, AcrAB-TolC. Các mô hình được đánh giá, so sánh và nêu rõ sự khác biệt với các mô hình trước đây.

2. Tìm kiếm được các chất mới có tiềm năng ức chế bơm NorA, MexAB-OprM và AcrAB-TolC từ các ngân hàng dữ liệu bằng các mô hình sàng lọc ảo kết hợp.

3. Xác định được 2 dẫn chất từ thư viện nội bộ (A4 và T-08) và 1 hợp chất từ DrugBank (dasatinib) có tác dụng ức chế bơm AcrAB-TolC ở E. coli tốt bằng thử nghiệm in vitro.

- Kết luận: Đề tài đã xây dựng được quy trình sàng lọc ảo có khả năng dự đoán EPI tốt, giải quyết các hạn chế của các mô hình trước đó. Tìm ra các chất mới có tiềm năng ức chế bơm ngược ở vi khuẩn giúp khôi phục tác dụng của những kháng sinh bị đề kháng do bơm ngược.

Từ khóa: NorA, MexAB-OprM, AcrAB-TolC, chất ức chế bơm ngược, in silico, in vitro

ONLINE Ph.D. DISSERTATION INFORMATION

The Ph.D. Dissertation title: Discovery of efflux pump inhibitors in bacteria

Specialty: Pharmaceutical                                           Code: 9720203

Ph.D. candidate: Phan Thien Vy

Supervisor 1: Professor Thai Khac Minh - Supervisor 2: Dr. Vu Thanh Thao

Academic institute: University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City 

SUMMARY OF NEW FINDINGS

Background: Antibiotic-resistant bacteria are becoming increasingly severe, while efforts to develop new antibiotics are increasingly demanding. Another approach is to search for antibiotic adjuvants that enhance the effectiveness or restore the activity of existing antibiotics. Efflux pump is one of the leading causes of multi-resistance. Therefore, efflux pump inhibitors (EPIs) can improve the effectiveness of antibiotics on resistant bacteria. The research aims to search for EPIs to restore the effects of antibiotic resistance by efflux pumps on some important priority bacterial strains such as E. coli, P. aeruginosa, and S. aureus.

Objectives and Methods: The in silico models were constructed based on ligands of reported efflux pump inhibitors and on structures of NorA S. aureus, MexAB-OprM P. aeruginosa, and AcrAB-TolC E. coli. The databases ZINC, DrugBank, TCM, and in-house were screened for identifying potential EPIs. Molecular dynamics simulations were approved to clarify the mechanism of action of potential EPIs. These EPIs were predicted for their ADMET properties. Finally, the in vitro assay investigated the AcrAB-TolC efflux pump inhibitory activity of potential EPIs.

Results:

1. Three in silico screening processes for NorA, MexAB-OprM, and AcrAB-TolC inhibitors were constructed. Models were evaluated, compared, and highlighted differences with previous models.

2. Virtual screening has identified new compounds from the database that can inhibit NorA, MexAB-OprM, and AcrAB-TolC pumps.

3. Two compounds from the in-house database (A4 and T-08) and one compound from DrugBank (dasatinib) were identified with inhibitory activity on AcrAB-TolC in E. coli by in vitro testing.

Conclusion: The research has built three virtual screening processes with good EPI prediction ability, solving the limitations of previous models. New compounds that have the potential to inhibit the efflux pump in bacteria and enhance the effectiveness of resistant antibiotics due to the efflux pump were identified.

Keywords: NorA, MexAB-OprM, AcrAB-TolC, efflux pump inhibitor, in silico, in vitro

LUẬN ÁN

TÓM TẮT LUẬN ÁN