THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ ĐƯA LÊN MẠNG

Tên đề tài luận án: Sàng lọc các phân tử nhỏ có khả năng ức chế tương tác interleukin-8 và thụ thể CXCR1/2

Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng                   Mã số: 9720205

Họ và tên nghiên cứu sinh: Trần Thị Thúy Nga

Họ và tên người hướng dẫn: GS.TS. Lê Minh Trí

Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

                           TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN                          

Đặt vấn đề: Interleukin-8 và thụ thể CXCR1/2 có vai trò quan trọng trong hóa ứng động bạch cầu trung tính cũng như thúc đẩy sự hình thành mạch, tăng sinh, xấm lấn và di căn của các tế bào khối u, do đó liên quan mật thiết đến bệnh lý viêm và ung thư. Vai trò IL-8 được thể hiện thông qua tương tác với hai thụ thể CXCR1/2, tại vị trí hoạt động (orthosteric) và vị trí dị lập thể (allosteric). Vì vậy, tìm kiếm các chất gắn kết vào 2 vị trí trên dẫn đến ngăn chặn tương tác IL-8 và thụ thể, là các chiến lược phát triển thuốc tiềm năng trong điều trị các bệnh lý kể trên.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các cấu trúc phức hợp IL-8/CXCR1/2 và cơ sở dữ liệu gồm Drugbank, ZINC, NCI, tập hợp chất phân lập nội bộ của Bộ môn Hóa Dược và tập chất chuẩn Viện kiểm nghiệm được dùng cho mục đích sàng lọc in silico. Tiếp tục đánh giá hoạt tính in vitro thông qua thử nghiệm ức chế tương tác IL-8/CXCR2 và ức chế tăng sinh tế bào ung thư qua trung gian IL-8.

Kết quả: Sàng lọc in silico được 21 chất tiềm năng ức chế tương tác IL-8 và thụ thể dựa trên cấu trúc. Đồng thời, xác định 3 chất tiềm năng ức chế tương tác IL-8/CXCR2 là mocetinostat, entrectinib, dabigatran với giá trị IC₅₀ thấp và 6 chất ức chế tăng sinh tế bào ung thư tuyến tiền liệt LNCaP gồm mocetinosat, entrectinib, dabigatran, adavosertib, tectochrysin và cefixim.

Kết luận: Đề tài đã xây dựng được các mô hình sàng lọc in silico dựa trên cấu trúc phức hợp liên quan đến IL-8/CXCR1/2. Xác định các chất mới đóng góp vào cơ sở dữ liệu cho việc nghiên cứu và thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc hướng đến mục tiêu IL-8/CXCR1/2 trong điều trị các bệnh lý viêm và ung thư.

Từ khóa: Interleukin-8, CXCR1/2, in silico, in vitro, chất ức chế phân tử nhỏ.

ONLINE Ph.D. DISSERTATION INFORMATION

The Ph.D. Dissertation title: Screening small-molecule structures for their potential to inhibit the interaction between interleukin-8 and the CXCR1/2 receptors

Specialty: Pharmacology and Clinical Pharmacy                   Code: 9720205

Ph.D. candidate: Tran Thi Thuy Nga

Supervisor: Professor Le Minh Tri

Academic institute: University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City 

SUMMARY OF NEW FINDINGS

Background: Interleukin-8 and CXCR1/2 receptors play a crucial role in neutrophil chemotaxis as well as in promoting angiogenesis, proliferation, invasion, and metastasis of tumor cells, thus being closely associated with inflammatory diseases and cancer. IL-8 exerts its effects by interacting with CXCR1/2 receptors at orthosteric and allosteric sites. Targeting compounds that bind these sites to disrupt IL-8 and receptor interactions offers a promising approach to developing treatments for these conditions.

Objectives and Methods: IL-8/CXCR1/2 complex structures and databases such as Drugbank, ZINC, NCI, an internal compound library from the Department of Medicinal Chemistry, and standard compounds from the Institute of Drug Quality Control is used to screen in silico. Following this, the inhibition of IL-8/CXCR2 interaction and cancer cell proliferation mediated by IL-8 are evaluated through in vitro assay.

Results: This in silico study screened 21 potential inhibitors of IL-8 and CXCR1/2 receptor interaction. Moreover, in vitro assays identified mocetinostat, entrectinib, and dabigatran as effective blockers IL-8/CXCR2 interaction, and six compounds, including mocetinostat, entrectinib, dabigatran, adavosertib, tectochrysin, and cefixime, were found to inhibit proliferation of LNCaP prostate cancer cell.

Conclusion: The study has developed in silico screening models based on
IL-8/CXCR1/2 complex structures. It has identified new compounds that contribute to the database for structural-based drug research and design targeting IL-8/CXCR1/2 for the treatment of inflammatory and cancerous conditions.

Keywords: Interleukin-8, CXCR1/2, in silico, in vitro, small-molecule inhibitor.

LUẬN ÁN

TÓM TẮT LUẬN ÁN