THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ ĐƯA LÊN MẠNG

Tên đề tài luận án: Tổng hợp và thiết lập tạp chất đối chiếu của Allopurinol sử sụng trong kiểm nghiệm  

Chuyên ngành: Kiểm nghiệm thuốc và Độc Chất                 Mã số: 62720410

Họ và tên nghiên cứu sinh: Lữ Thiện Phúc

Họ và tên người hướng dẫn: PGS.TS. Trương Ngọc Tuyền

                                              PGS.TS. Trần Việt Hùng

Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

                      TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN                          

- Đặt vấn đề: Allopurinol là thuốc điều trị gout nằm trong danh mục thuốc thiết yếu của Bộ Y tế. Các tạp chất liên quan A, B, C, D, E, F của allopurinol phát sinh trong quá trình tổng hợp hoặc phân hủy, có khả năng gây độc tính, hoặc ung thư bắt buộc kiểm nghiệm theo quy định của DĐVN V; BP 2023 và USP-NF 2023. Các chuẩn tạp hiện phải nhập khẩu, không sẵn có, ảnh hưởng đến công tác kiểm nghiệm.

- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu là các tạp A, B, C, D, E, F của allopurinol. Nghiên cứu sử dụng phương pháp: Tổng hợp các tạp A, B, C, D, E, F của allopurinol bằng phản ứng hóa học. Xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ nghiệm UV-Vis; IR; HRMS; NMR. Thiết lập chất đối chiếu sản phẩm tổng hợp ở 3 phòng thí nghiệm đạt tiêu chuẩn GLP hoặc ISO 17025, xác định giá trị công bố. Ứng dụng LC-MS/MS định lượng đồng thời 6 tạp A, B, C, D, E, F của allopurinol trong nguyên liệu, thành phẩm trên thị trường.

- Kết quả: Lần đầu xây dựng quy trình tổng hợp thành công tạp E allopurinol từ tạp nguyên liệu là tạp D allopurinol và acid formic. Cải tiến trong quy trình tổng hợp tạp A allopurinol dạng muối hemisulfat và quy trình tổng hợp tạp B và C sử dụng nguyên liệu là tạp A allopurinol hemisulfat so với các công trình nghiên cứu trước về điều kiện phản ứng đơn giản, hiệu suất và độ tinh khiết sản phẩm cao. Lần đầu thiết lập 6 tạp chất đối chiếu A, B, C, D, E, F của allopurinol đạt chuẩn quốc gia. Lần đầu xây dựng được quy trình định lượng đồng thời 6 tạp A, B, C, D, E, F bằng LC-MS/MS theo hướng dẫn ICH có ý nghĩa trong nghiên cứu phân tích tạp chất liên quan ở Việt Nam và trên thế giới.

- Kết luận: Luận án đã tổng hợp và thiết lập thành công 6 tạp chuẩn A, B, C, D, E, F của allopurinol. Xây dựng, thẩm định và ứng dụng quy trình định lượng đồng thời 6 tạp allopurinol bằng LC-MS/MS

Từ khóa: allopurinol; tạp chất liên quan allopurinol; LC-MS/MS

ONLINE Ph.D. DISSERTATION INFORMATION

The PhD Dissertation title: Synthesis and reference standard establishment of allopurinol impurities used in drug quality control

Speciality:      Drug quality control – Toxicology  Code: 62.72.04.10

PhD student: Lu Thien Phuc

Supervisor 1: Assoc. Prof. Dr. Truong Ngoc Tuyen, PhD

Supervisor 2: Assoc. Prof. Dr. Tran Viet Hung, PhD

Academic institute: University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City 

SUMMARY OF NEW FINDINGS

Background: Allopurinol is a gout treatment drug on the Ministry of Health's list of essential medicines. Related impurities A, B, C, D, E, and F of allopurinol arise during the synthesis or decomposition process, have the potential to cause toxicity or cancer, and must be tested according to the regulations of VP V; BP 2023 and USP-NF 2023. Current impurity standards must be imported and unavailable, affecting testing work.

Objectives and Methods: The study's objectives were impurities A, B, C, D, E, and F of allopurinol. The study used the following methods: Six impurities A, B, C, D, E, and F of allopurinol were synthesized by chemical reactions. The structures of these synthetic compounds were determined by UV-Vis, IR, HRMS, and NMR spectroscopy. We also established synthetic product reference substances in 3 laboratories meeting GLP or ISO 17025 standards and determined declared values. The application of LC-MS/MS was to simultaneously quantify 6 impurities, A, B, C, D, E, and F, of allopurinol in raw materials and finished products on the market.

Results: This research was a testament to the spirit of innovation in pharmaceuticals. A process has been developed for the first time to successfully synthesize E allopurinol impurities from D allopurinol impurities and formic acid. The method of synthesizing impurity A allopurinol hemisulfate salt form and the process of synthesizing impurities B and C using high purity impurity A allopurinol hemisulfate as raw material has seen significant improvements compared to previous research works, with simple reaction conditions, high yield, and product purity. Establishing 6 reference impurities, A, B, C, D, E, and F, of allopurinol to meet national standards was a significant achievement. Developing a process to simultaneously quantify 6 impurities, A, B, C, D, E, and F, using LC-MS/MS according to ICH guidelines, has been a meaningful contribution to the research and analysis of related impurities in Vietnam and the world.

Conclusion: This research has expanded our understanding of allopurinol impurities and provided practical solutions. The successful synthesis and establishment of 6 standard impurities, A, B, C, D, E, and F of allopurinol, and the development, validation, and application of a procedure to simultaneously quantify these impurities by LC-MS/MS, offer a reliable and efficient method for testing in the pharmaceutical industry.

Keywords: allopurinol; related impurities allopurinol; LC-MS/MS

LUẬN ÁN

TÓM TẮT LUẬN ÁN