THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ ĐƯA LÊN MẠNG

Tên đề tài luận án: Tổng hợp và thiết lập tạp chất đối chiếu của carvedilol sử dụng trong kiểm nghiệm

Chuyên ngành: Kiểm nghiệm thuốc và Độc chất             Mã số: 62720410

Họ và tên nghiên cứu sinh: Nguyễn Hữu Tiến

Họ và tên người hướng dẫn: PGS.TS. Trương Ngọc Tuyền; 

PGS. TS. Trần Hữu Dũng.

Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

                           TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN                          

Đặt vấn đề: Carvedilol là thuốc tim mạch được sử dụng khá phổ biến hiện nay. Dược điển Mỹ 43 yêu cầu kiểm tra 9 tạp chất của carvedilol, trong đó 5 tạp (A, B, C, D, E) cần chất chuẩn đối chiếu đơn thành phần. Tại Việt Nam, việc kiểm soát tạp chất của carvedilol gặp khó khăn do thiếu chất chuẩn trong ngân hàng chất chuẩn của các Viện Kiểm nghiệm, ảnh hưởng đến quá trình kiểm nghiệm.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu là các tạp A, B, C, D, E của carvedilol. Phương pháp nghiên cứu gồm: Tổng hợp các tạp A, B, C, D, E của carvedilol bằng phản ứng hóa học cho hiệu suất tối ưu. Xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ nghiệm UV-Vis; IR; HRMS; UV-Vis, IR, HRMS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, HSQC và HMBC. Đánh giá và thiết lập chất đối chiếu sản phẩm tổng hợp ở 3 phòng thí nghiệm đạt tiêu chuẩn GLP hoặc ISO 17025. Xây dựng quy trình định lượng đồng thời carvedilol và 5 tạp A, B, C, D, E trong nguyên liệu, thành phẩm sắc ký lỏng hiệu năng cao và điện di mao quản.

Kết quả: Luận án đã tổng hợp và xác định các điều kiện tổng hợp cho hiệu suất cao đối với các tạp A, B, C, D, E của carvedilol, trong đó, quy trình tổng hợp tạp B và tạp C từ carvedilol lần đầu tiên được công bố. Luận án đã thiết lập các chất tạp chất đối chiếu A, B, C, D, E của carvedilol; xây dựng mới quy trình điện di mao quản và cải tiến qui trình HPLC để định lượng đồng thời carvedilol và các tạp A, B, C, D, E trong nguyên liệu và thành phẩm.

Kết luận: Luận án đã tổng hợp và thiết lập thành công 5 tạp đối chiếu A, B, C, D, E của carvedilol. Xây dựng, thẩm định và ứng dụng quy trình định lượng đồng thời carvedilol và 5 tạp A, B, C, D, E trong nguyên liệu, thành phẩm sắc ký lỏng hiệu năng cao và điện di mao quản.

Từ khóa: carvedilol; tạp chất liên quan carvedilol; thiết lập chất đối chiếu.

ONLINE Ph.D. DISSERTATION INFORMATION

The Ph.D. Dissertation title: Synthesis and establishment reference substances for carvedilol impurities used in drug quality control.

Specialty:        Drug quality control – Toxicology                 Code: 62720410

Ph.D. candidate: Nguyen Huu Tien

Supervisor 1: Associate Professor Truong Ngoc Tuyen, PhD

Supervisor 2: Associate Professor Tran Huu Dung, PhD

Academic institute: University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City 

SUMMARY OF NEW FINDINGS

Background: Carvedilol, a cardiovascular agent in widespread clinical use, requires monitoring for nine specific impurities as outlined in the United States Pharmacopeia 43. Among these, five impurities (A, B, C, D, and E) require distinct single-component reference substances. In Vietnam, the lack of these standards in testing laboratories presents significant challenges to quality control and impurity testing processes for carvedilol.

Objectives and Methods: This research focused on impurities A, B, C, D, and E of carvedilol. The research method involved synthesizing impurities A, B, C, D, and E of carvedilol through chemical reactions to achieve optimal yield. Structural identification was performed using UV-Vis, IR, HRMS, and NMR techniques (¹H-NMR, ¹³C-NMR, HSQC, HMBC). The synthetic products were established as reference substances in three GLP or ISO 17025-compliant laboratories. Simultaneously quantification methods for carvedilol and its five impurities in raw and finished products were developed using HPLC and capillary electrophoresis.

Results: The study successfully synthesized and identified the optimal conditions for high-yield synthesis of impurities A, B, C, D, and E of carvedilol, with the synthetic pathways for impurities B and C from carvedilol reported for the first time. The structures of these products were confirmed through spectroscopic methods. Consequently, reference substances for impurities A, B, C, D, and E of carvedilol were established, with assigned values determined to be 99.34%, 99.68%, 99.56%, 99.95%, and 99.77%, respectively. These reference substances were subsequently applied in the development of a simultaneous quantification method for carvedilol and its impurities in raw materials and commercially available tablets, utilizing HPLC and a novel capillary electrophoresis method.

Conclusion: The study successfully synthesized and established reference substances for five carvedilol impurities A, B, C, D, and E. Additionally, it developed, validated, and applied a simultaneous quantification method for carvedilol and its impurities in raw materials and finished products using HPLC and capillary electrophoresis.

Keywords: carvedilol; carvedilol related compounds; establishment of reference substances.

LUẬN ÁN

TÓM TẮT LUẬN ÁN